近日，西南醫(yī)科大學心血管醫(yī)學研究所魏燕博士與千葉大學橋本謙二教授在Nature出版集團的精神病學領域頂級學術期刊，NI刊物Molecular Psychiatry（最新影響因子：15.992）發(fā)表題為《Molecular mechanisms underlying the antidepressant actions of arketamine: beyond the NMDA receptor》的綜述文章 （https://網(wǎng)址未加載/10.1038/s41380-021-01121-1)）。該綜述的亮點為全面系統(tǒng)地探討了外消旋混合物氯胺酮的異構體R-氯胺酮的抗抑郁作用及其相關抗抑郁機制研究，有望為難治性抑郁患者提供一種新的選擇藥物。

抑郁癥是一種不同于平常的情緒波動和對日常生活中挑戰(zhàn)產(chǎn)生的短暫情緒反應，而是以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的一類心境障礙，嚴重影響患者的生活、工作或學習等社會功能，是世界各地的首要致殘原因，亦是導致全球疾病負擔的一個重大因素。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）最新統(tǒng)計顯示全球有超過2.64億各個年齡層的人群患有抑郁癥。國內(nèi)相關研究報道顯示中國泛抑郁人數(shù)逾9500萬，抑郁癥患病率達2.1%，心理健康問題不容忽視。目前傳統(tǒng)的抗抑郁藥如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)，5-羥色胺和去甲腎上腺素能再攝取抑制劑 (serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs) 存在著起效慢、臨床治愈率低等問題。此外，約有30% 的重度抑郁癥患者對傳統(tǒng)抗抑郁藥存在治療抵抗，亟需一種基于全新作用機制并且安全有效的一線治療藥物。

2000年Berman 等人首次報道靜脈注射低劑量的氯胺酮后，患者抑郁癥狀在72小時內(nèi)可迅速得到改善。N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDARs)拮抗劑(R, S)-氯胺酮強大抗抑郁作用被認為是近幾十年來心境障礙研究中最重要的發(fā)現(xiàn)之一。(R, S)-氯胺酮是等量的(R)-氯胺酮和(S)-氯胺酮的外消旋混合物。2019年，強生公司的(S)-氯胺酮鼻腔噴霧劑在美國和歐洲獲得批準，用于治療難治性抑郁癥。然而，越來越多的臨床前研究表明盡管(R)-氯胺酮與NMDARs的結合親和力較低，但在嚙齒類動物抑郁模型中，(R)-氯胺酮比(S)-氯胺酮具有更強的效力和更持久的抗抑郁樣作用。此外，在臨床試驗中，非氯胺酮NMDARs相關的化合物在抑郁癥患者中沒有表現(xiàn)出如氯胺酮樣的強大抗抑郁作用，盡管這些化合物在嚙齒類動物中顯示出類似于抗抑郁藥的作用。目前關于(R,S)-氯胺酮及其對映體抗抑郁作用的確切分子機制尚為清晰，但現(xiàn)有研究表明NMDARs不太可能在(R,S)-氯胺酮及其對映體的抗抑郁作用中發(fā)揮主要作用。本文綜述了(R, S)-氯胺酮及其強對映體(R)-氯胺酮的抗抑郁作用的分子機制研究進展。此外，還討論了腦-腸道-微生物軸和腦-脾軸在應激相關精神障礙和(R)-氯胺酮抗抑郁樣作用中的可能作用。最后本文還簡述了(R)-氯胺酮在精神病患者的認知障礙、帕金森病、中風等疾病中的治療潛力。該工作探討的(R)-氯胺酮的相關研究工作為進一步探索抑郁的發(fā)病機制和新的抗抑郁藥物的開發(fā)提供了重要的研究思路和治療理念。

該研究得到了國家自然科學基金、國家留學基金委等多個項目的資助。

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（作者:圖文：魏燕）