當(dāng)年三月，隋河南討捕大使裴仁基和其子裴行儼率眾在虎牢關(guān)投降瓦崗軍。接著，隋將秦叔寶、程咬金、羅士信也都率部投降，隋淮陽太守趙佗也舉郡歸降。四月，李密又親自率兵3萬攻占回洛倉，并大修營塹，初步形成對洛陽的包圍。在節(jié)節(jié)勝利、捷報(bào)頻傳的情況下，李密見時(shí)機(jī)已經(jīng)成熟，立即發(fā)布討隋煬帝檄文，痛數(shù)其十大罪狀，明確提出推翻隋王朝、建立新王朝的口號。

但李密并沒有接受謀士柴孝和先入關(guān)攻取長安的建議，依然固執(zhí)地發(fā)兵洛陽，瓦崗軍與隋軍在洛陽不可避免地發(fā)生了大規(guī)模的對攻戰(zhàn)。李密這種錯(cuò)誤的戰(zhàn)略決策使瓦崗軍全軍被阻頓于堅(jiān)城之下，不得不面對一個(gè)又一個(gè)敵人，處于被動挨打的地位，這無疑是一種送肉上砧板的愚蠢戰(zhàn)略。不過，話又說回來，也正是瓦崗軍牽制住了隋軍的主要戰(zhàn)略力量，使天下局勢為之一變，李淵父子得以順利地攻占長安。

瓦崗軍與隋軍在洛陽展開了拉鋸戰(zhàn)，雙方前后打了六十多仗，互有勝負(fù)。正當(dāng)雙方的戰(zhàn)斗如火如荼之際，瓦崗軍內(nèi)部出現(xiàn)了分裂。李密的瓦崗軍首領(lǐng)之位是由翟讓“讓”出來的，形勢的發(fā)展，不經(jīng)意間會勾起人內(nèi)心深處對已逝權(quán)力的渴望和追求。翟讓的親信部將王儒信多次勸翟讓做“大冢宰”，總統(tǒng)政務(wù)，以奪李密之權(quán)。翟讓的哥哥翟寬也對翟讓嚷嚷：“天子止可自作，安得與人？汝若不能作，我當(dāng)為之?！保ā端鍟だ蠲軅鳌罚┑宰屪约阂渤Ｕf：“魏公李密是我把他推上現(xiàn)在的位置的，不過，未來的事情會發(fā)生什么變化，誰又能說得清楚呢？”正如魚得水的李密聽到這些話之后，如坐針氈，遂“有圖讓之計(jì)”（《隋書·李密傳》）。

大業(yè)十三年（617年）十一月十一日，李密設(shè)計(jì)在宴會上殺了翟讓，同時(shí)遇害的還有其兄翟寬及部將王儒信。翟讓舊部徐世勣被亂軍砍傷，因李密制止及時(shí)，幸而得免，單雄信等人皆叩頭求饒。李密大聲宣布：“我與諸位同起義兵，共除暴亂。而翟讓凌辱群僚，欺上瞞下，專行暴虐，圖謀不軌;今所殺僅止于翟讓、翟寬、王儒信三人，與諸位無任何關(guān)系，愿大家各安其職，共圖大業(yè)。”這場不擇手段的暗殺給瓦崗軍的反隋大業(yè)造成了不可彌補(bǔ)的損失，翟讓被殺后，瓦崗軍內(nèi)部出現(xiàn)了嚴(yán)重的信任危機(jī)，“密之將佐始有自疑之心矣”（《資治通鑒》卷一八四）。瓦崗軍的團(tuán)結(jié)被徹底地破壞了。

隋大業(yè)十三年（617年）十二月至唐武德元年（618年）正月，李密率瓦崗軍與王世充在洛水邊決戰(zhàn)，王世充兵敗如山倒，5萬江淮勁卒只剩下數(shù)千人。遭此大敗的王世充收拾殘兵敗將龜縮于洛陽城內(nèi)，再也不敢出戰(zhàn)。雖然瓦崗軍多次獲勝，但始終被困于洛陽堅(jiān)城之外，不能完成占領(lǐng)洛陽的戰(zhàn)略目標(biāo)。長期鏖戰(zhàn)的結(jié)果使瓦崗軍實(shí)力不僅沒有增強(qiáng)反而在慢慢削減，瓦崗軍的處境呈現(xiàn)頹勢。

武德元年（618年）三月，宇文化及等在江都發(fā)動政變，殺掉隋煬帝，隨后率兵10余萬北上，氣勢洶洶地殺奔中原而來。李密全力對付宇文化及，他率領(lǐng)瓦崗軍在衛(wèi)州的童山（今河南?？h西南）與宇文化及決戰(zhàn)，雙方惡戰(zhàn)了整整一天。此戰(zhàn)李密被流矢射傷落馬，幸得秦叔寶及時(shí)相救。獲救后的李密組織部隊(duì)穩(wěn)住了敗局反而取得小勝，迫使宇文化及改變行軍路線，率殘部兩萬人北上。

按照事前的約定，李密可以入東都輔政了。但野心勃勃的王世充怎么能心甘情愿地讓李密插手洛陽事務(wù)呢，于是發(fā)動宮廷政變，獨(dú)攬了洛陽大權(quán)。在入洛陽途中聽聞此事的李密無奈只好返回原駐地。時(shí)光似乎又回到從前，依然是瓦崗與東都的對峙，但內(nèi)中的格局早已今非昔比。殺翟讓后，李密“頗自驕矜，不恤士眾”（《資治通鑒》卷一八六）;加之，他多信用隋朝舊將，引起瓦崗軍士的怨憤。此外，李密雖據(jù)糧倉，卻無府庫，有功將士得不到賞賜，也暗生不滿。這意味著看似人多勢眾的瓦崗軍內(nèi)部潛伏著嚴(yán)重的危機(jī)。而王世充新掌大權(quán)，可以自由調(diào)派人馬，實(shí)力大增。

這年九月，王世充與李密在偃師展開了生死存亡的大決戰(zhàn)。這一戰(zhàn)，李密一敗涂地，再無回天之力，曾經(jīng)風(fēng)云一時(shí)的瓦崗軍剎那間灰飛煙滅了。

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