近日，由中國海洋大學醫(yī)藥學院“筑峰人才工程”第三層次教授、海洋藥物教育部重點實驗室和青島海洋科學與技術試點國家實驗室成員邵長倫教授帶領的團隊與先正達等單位合作，在國際天然產(chǎn)物頂尖期刊NaturalProductReports(《天然產(chǎn)物報告》)上在線發(fā)表了題為“Trendsofantimalarialmarinenaturalproducts:progresses,challengesandopportunities”（《抗瘧海洋天然產(chǎn)物的趨勢：進展、挑戰(zhàn)和機遇》）的綜述性文章。

瘧疾在世界范圍內仍然是一個重要的公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2020全球瘧疾報告》顯示，2019年全球報告2.29億例瘧疾病例，逾40.9萬人死于瘧疾。過去30年中，已經(jīng)有一批抗瘧藥物進入臨床研發(fā)階段并取得突破（圖1）。以青蒿素為基礎的藥物聯(lián)用（ACT）療法，仍是治療惡性和重癥瘧疾的一線療法。遺憾的是，近年來，新的耐藥性瘧原蟲逐漸蔓延開來。特別是，ACT療法在東南亞和非洲地區(qū)治療失敗的病例越來越多。因此，充分挖掘和利用新型海洋天然產(chǎn)物，逐漸成為抗瘧新藥研發(fā)的重要途徑之一。

圖1：國際抗瘧藥物研發(fā)歷程

由于獨特的生態(tài)環(huán)境特點，海洋來源的天然產(chǎn)物大多具有新穎的結構和顯著的生物活性。本研究聚焦于“藍色藥庫”開發(fā)戰(zhàn)略，在國際上首次全面系統(tǒng)地總結了，1972年到2021年期間報道的361個海洋來源重要抗瘧海洋天然產(chǎn)物。選取其中60個最具代表性的候選藥物分子，圍繞其構效關系、作用靶點、類藥性質及開發(fā)潛力等方面進行重點介紹和闡釋，同時深入調研了107個臨床證明或潛在的抗瘧靶點及其在相關靶蛋白中的亞細胞位置（圖2）。針對抗瘧海洋天然產(chǎn)物的系統(tǒng)梳理和總結，將為原創(chuàng)性抗瘧藥物的研發(fā)提供重要指導與借鑒作用。


圖2：新型抗瘧藥物先導化合物在瘧原蟲中的作用靶點示意圖

研究團隊結合前期研究基礎，從以下四方面提出了開發(fā)新穎抗瘧海洋藥物的初步建議：一、借鑒已上市抗瘧藥物結構特點，對抗瘧活性海洋天然產(chǎn)物進行結構改造與優(yōu)化；二、以抗瘧活性的海洋天然產(chǎn)物為出發(fā)點，結合臨床藥物靶點進行藥物設計；三、采用活性海洋天然產(chǎn)物與抗瘧臨床藥物聯(lián)合開發(fā)策略；四、發(fā)現(xiàn)新穎骨架海洋天然產(chǎn)物，為原創(chuàng)抗瘧新藥的研發(fā)提供便利條件（圖3a）。近年來，邵長倫教授研究團隊與美國、巴拿馬和英國的合作者在海洋來源抗瘧藥物先導化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化方面取得了系列研究成果（Mar.LifeSci.Technol.2022,4,88;J.Nat.Prod.2021,84,1434;J.Nat.Prod.2018,81,211;Sci.Rep.2017,7,11822；J.Org.Chem.2015,80,7849）,為抗瘧海洋藥物先導化合物開發(fā)提供了具有前景的實體分子（圖3b）。


圖3a：新型抗瘧藥物研發(fā)策略圖3b：研究團隊近年來發(fā)現(xiàn)的代表性抗瘧先導化合物

中國海洋大學為第一通訊單位，邵長倫教授與先正達顧玉誠博士為共同通訊作者，醫(yī)藥學院博士生海洋和本科生蔡子沐為共同第一作者，王長云教授、魏美燕副教授和碩士生李鵬杰為研究的共同作者。相關工作得到國家自然科學基金優(yōu)秀青年基金、國家實驗室鰲山人才、山東省杰出青年基金、中央高?；究蒲袠I(yè)務費、泰山學者青年專家和先正達博士生獎學金等項目基金的資助。

通訊員：蔡超

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