1582年，中葡訂澳門借地協(xié)約。澳葡每年向香山縣繳納地租500兩白銀。1840年鴉片戰(zhàn)爭后，清政府戰(zhàn)敗。葡萄牙借此于1849年后相繼占領(lǐng)了澳門半島、氹仔島和路環(huán)島。1874年葡人闖入香山筑新關(guān)閘，擅自以此為澳門之界。1887年12月，清政府與葡萄牙王國簽訂《中葡友好通商條約》中確認(rèn)葡萄牙可長駐澳門管理。從而占領(lǐng)澳門達(dá)四百年之久。

葡萄牙人最初限定只能居住在澳門南方，由果亞親王管轄，1623年，葡萄牙政府委任馬士加路也為首任澳門總督。1640年當(dāng)葡萄牙擺脫西班牙統(tǒng)治后，因澳門未曾投降于西班牙，于是被授“天主圣名之城”(Cidade do Nome de Deus)的稱號(hào)。

澳門歷史上以中西文化交流馳名于世，明末清初的“西學(xué)東漸”中在地區(qū)上扮演一個(gè)重要的角色，亦曾在世界經(jīng)濟(jì)的運(yùn)轉(zhuǎn)中發(fā)揮重大作用。

第一次鴉片戰(zhàn)爭以后，1844年9月20日，葡萄牙女王瑪麗亞二世宣布澳門為自由港;1849年，葡萄牙停止向中國交澳門地租及占領(lǐng)關(guān)閘。1851年，葡萄牙占領(lǐng)氹仔。1863年，侵占塔石、沙岡、新橋、沙梨頭和石塘街。1864年，再占領(lǐng)路環(huán)。1879年，占領(lǐng)龍?zhí)锎濉?883年，葡國占領(lǐng)望廈、荔枝灣、石澳及青洲。1887年，葡萄牙政府和清政府先后簽訂《中葡會(huì)議草約》和《中葡和好通商條約》，規(guī)定“葡國永駐管理澳門以及屬澳之地與葡區(qū)治理它處無異”。

1896年，葡萄牙企圖再占領(lǐng)附近的大小橫琴島，但未成功。1908年，葡萄牙要求展界，并劃定澳門的界址。第二次世界大戰(zhàn)期間，由于葡萄牙屬中立國以及大量日僑居于巴西，所以沒有被日本占領(lǐng)。1955年，葡萄牙頒布了《澳門海外省組織法》。1961年，葡萄牙海外部確定澳門為旅游區(qū)，特準(zhǔn)設(shè)賭。同年11月澳門政府頒布《承投賭博娛樂章程》。在1974年澳門首條陸路連接工具——澳氹大橋落成啟用前，民間或運(yùn)輸往來兩離島和灣仔皆用船只，曾有航班設(shè)立。

1993年3月31日，中華人民共和國全國人民代表大會(huì)（全國人大）于北京通過《澳門特別行政區(qū)基本法》。是1999年前葡國管治下的一個(gè)中國領(lǐng)土，澳門的主權(quán)屬于中國。

1999年12月20日零時(shí)，在中葡兩國元首見證下，第127任澳門總督韋奇立和第1任澳門特別行政區(qū)行政長官何厚鏵于澳門新口岸交接儀式會(huì)場場內(nèi)交接澳門政權(quán)。翌日（12月21日）早上，澳門群眾歡迎中國人民解放軍駐澳部隊(duì)進(jìn)駐澳門；至此，中華人民共和國正式恢復(fù)對澳門行使主權(quán)。